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COVID-19 Divulgazione

L’idrossiclorochina non ha funzionato

Attorno all’idrossiclorochina si è svolta e si sta tutt’ora svolgendo una guerra santa. In questo articolo spieghiamo l’ascesa, la propaganda e il declino di un farmaco diventato il simbolo dell’opposizione alla medicina basata sulle evidenze scientifiche.

Le origini

Come abbiamo già avuto modo di raccontare in un precedente post, il primo medico a proporre l’utilizzo dell’idrossiclorochina come cura per la COVID-19 è stato l’infettivologo francese Didier Raoult. Nelle sue innumerevoli presentazioni trionfali fatte durante la prima ondata della pandemia, Raoult ha messo da subito in campo i 3 punti di forza dell’idrossiclorochina: 1) un farmaco poco costoso 2) estremamente disponibile 3) sicuro e con un meccanismo d’azione plausibilmente in grado di contrastare l’infezione di SARS-CoV-2.

Di questi 3 punti quello che ci interessa discutere è in particolare l’ultimo. Esistono infatti svariati farmaci poco costosi e disponibili, ma se privi di effetti benefici o peggio dannosi forse sarebbe il caso non somministrarli, no? Giusto per capire quanto male inizia questa storia, i pochi dati presentati trionfalmente da Raoult e colleghi siano poi risultati manipolati. Manipolati al punto che i pazienti trasferiti in terapia intensiva o deceduti sono stati esclusi dallo studio. Non proprio un buon inizio, per usare un eufemismo.

La propaganda

Nella lotta alla COVID-19 l’idrossiclorochina è stato (ed è tutt’ora) un farmaco di propaganda politica. Non è stato l’unico farmaco al centro di fiorenti discussioni su Facebook, lo stesso copione si è ripetuto in più occasioni con l’Avigan, il plasma iperimmune e molti altri di cui abbiamo per fortuna perso memoria. Sarà un caso, ma tutti i sostenitori dell’idrossiclorochina sono quelli che si sono dichiarati contrario alle misure di distanziamento sociale. “Non possiamo chiudere tutto se abbiamo una cura che funziona bene e non la vogliamo usare” dice il mantra. Seguendo lo stesso ragionamento anche i gruppi no-vax hanno cercato di portare acqua al loro mulino: il vaccino non protegge (falso) ed è inutile (falso), meglio usare una cura efficace. È meglio l’idrossiclorochina.

Il meccanismo d’azione

L’idrossiclorochina e la clorochina sono due farmaci principalmente usati contro la malaria. Il loro meccanismo d’azione consiste nell’aumentare il pH degli endosomi, un sistema vescicolare utilizzato per portare all’interno dell’ambiente cellulare molecole e particelle in grado di interagire, all’esterno della cellula, con la membrana cellulare. Il razionale alla base dell’utilizzo del farmaco sarebbe quindi di rendere inospitale il primo ambiente cellulare che il SARS-CoV-2 incontra all’interno delle nostre cellule. A supporto di questa teoria vi sono stati studi che hanno dimostrato un qualche effetto del farmaco su SARS-CoV (il virus responsabile della SARS del 2002-2004) e ulteriori studi che hanno dimostrato in vitro che la clorochina è capace di inibire l’infezione di SARS-CoV-2 in cellule di scimmia (Vero cell line, originate da rene). Fin qui tutto bene.

Per rendere questa teoria solida sarebbe ideale dimostrare che anche nelle cellule umane il meccanismo d’azione del farmaco è efficace e, sorpresa, i dati non sono stati per nulla promettenti.
Uno studio uscito su Nature a giugno 2020 ha dimostrato che la clorochina non è in grado di inibire l’infezione di SARS-CoV-2 in una linea umana di cellule polmonari (Calu-3 cell line). I risultati dimostrerebbero che il pathway sul quale agirebbe la clorochina non sarebbe attivo nelle cellule polmonari. Di conseguenza, il farmaco sarebbe scarsamente efficace nel combattere l’infezione.

Vi sono diverse evidenze che suggeriscono che, a differenza del virus della SARS, il SARS-CoV-2 utilizzerebbe un diverso meccanismo d’ingresso, che non prevede il passaggio per gli endosomi: nel nostro apparato respiratorio il virus è in grado di rilasciare il proprio materiale genetico direttamente nell’ambiente cellulare , bypassando l’endosoma e il sistema vescicolare su cui dovrebbe agire l’idrossiclorochina.

An animation of the way SARS-CoV-2 fuses with cells.Credit: Janet Iwasa, University of Utah

L’ascesa

La speranze riposte nel farmaco hanno prodotto agli albori della pandemia numerosissimi trial clinici in tutto il mondo. Stando a un articolo uscito su Nature a marzo 2021 l’idrossiclorochina è risultato essere il farmaco più testato al mondo con oltre 250 studi che hanno coinvolto circa 90 mila persone.

Molti di questi trial si sono conclusi, mentre altri sono ancora in fase di sperimentazione. Quello che conta comunque è che la quantità (e la qualità) dei dati accumulati è considerevole. Possiamo trarre delle conclusioni. L’idrossiclorochina non ha funzionato.

Cosa dicono gli studi

L’enorme quantità di dati accumulati ha permesso di condurre delle meta-analisi, ovvero degli studi scientifici che analizzano i risultati di svariati studi scientifici. Vien da sé che le conclusioni tratte da una meta-analisi sono notevolmente più affidabili di un singolo studio.

In una meta-analisi comparsa sul British Medical Journal (consultabile qui) nessun effetto significativo in chi ha assunto idrossiclorochina, rispetto allo standard di cura, si è osservato nella mortalità, nell’ospedalizzazione, nella durata dell’ospedalizzazione, negli eventi avversi e nella carica virale. Le conclusioni tratte da questa meta-analisi sono state confermate in un’ulteriore meta-analisi che ha raggruppato 28 trial randomizzati (con oltre 10 mila pazienti analizzati). In questo secondo studio studio, comparso su Nature, si è evidenziato in aggiunta che l’utilizzo dell’idrossiclorochina ha comportato un aumento delle morti nei pazienti positivi alla COVID-19.

Le evidenze accumulate non sono frutto di un complotto dei ricercatori. Studi proveniente da tutto il mondo traggono le medesime conclusioni: contro il SARS-CoV-2 l’idrossiclorochina non funziona e potrebbe addirittura provocare più danni che benefici. Di seguito citiamo alcuni degli studi più autorevoli che ridimensionano il ruolo dell’idrossiclorochina da cura efficace a farmaco inutile nella prevenzione e cura alla COVID-19.

“La mortalità è risultata essere più elevata negli studi che hanno impiegato l’idrossiclorochina” (V. T. Chandrasekar et. al, meta-analisi, Wiley, 15 luglio 2020).

“I dati disponibili non supportano l’utilizzo di questo farmaco nella prevenzione o trattamento della COVID-19” (A. Jorge, Lancet 5 novembre 2020).

“Tra i pazienti ospedalizzati non si osserva una minore incidenza di morti in chi ha ricevuto l’idrossiclorochina rispetto al normale standard di cura” (RECOVERY Collaborative Group, NEMJ 19 Novembre 2020).

“L’utilizzo dell’idrossiclorochina ha probabili effetti minimi o nulli nella progressione alla ventilazione meccanica. L’utilizzo del farmaco comporta un rischio 3 volte superiore di effetti avversi rispetto allo standard di cura. Il farmaco non sembra avere effetti benefici sull’incidenza delle morti (B. Singh et. al, meta-analisi, Cochrane, 12 febbraio 2021).

“In questo trial randomizzato non si osserva nessun effetto significativo sull’ospedalizzazione (G. Reis et. al, 21 aprile 2021, JAMA).

“Né remdesivir né idrossiclorochina hanno influenzato la clearance virale (cioè l’eliminazione del virus) nei pazienti ospedalizzati con COVID-19” (A. Barratt-Due et. al, 13 luglio 2021, ACP Journal).

Conclusioni

Il quadro è impietoso. Dati gli iniziali presupposti è stato ragionevole condurre dei trial clinici sull’idrossiclorochina, tuttavia, il numero di sperimentazioni è stato spropositato. L’idrossiclorochina è un farmaco che non ha avuto effetti significativi nè nella prevenzione nè nella cura alla COVID-19.
L’idrossiclorochina non ha funzionato.


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Fonti

[1] Chloroquine does not inhibit infection of human lung cells with SARS-CoV-2 (Nature)

[2] How COVID broke the evidence pipeline (Nature)

[3] How the coronavirus infects cells — and why Delta is so dangerous (Nature)

[4] Hydroxychloroquine in the prevention of COVID-19 mortality (Lancet)

[5] Effect of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19 (New England Medical Journal)

[6] Effect of Early Treatment With Hydroxychloroquine or Lopinavir and Ritonavir on Risk of Hospitalization Among Patients With COVID-19 (JAMA)

[7] Mortality outcomes with hydroxychloroquine and chloroquine in COVID-19 from an international collaborative meta-analysis of randomized trials (Nature)

[8] Drug treatments for covid-19: living systematic review and network meta-analysis (BMJ)

[9] Systematic review and meta-analysis of effectiveness of treatment options against SARS-CoV-2 infection (Wiley)

[10] Chloroquine or hydroxychloroquine for prevention and treatment of COVID‐19 (Cochrane Lybrary)

[11] Evaluation of the Effects of Remdesivir and Hydroxychloroquine on Viral Clearance in COVID-19 (ACP Journal)

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