La paura è un’emozione antica. Questo sistema di allarme ha accompagnato la storia della vita sulla terra, aiutando le specie animali a percepire, anticipare e rispondere ai pericoli. La paura è un allarme che salva le vite. Purtroppo, a volte questo all’arme smette di funzionare correttamente. Molti disturbi dell’ansia, e altri ancora, sono caratterizzati dalla presenza di una paura eccessiva, fuori controllo e spesso in risposta a stimoli che non dovrebbero suscitare questa emozione. L’allarme si accende nel momento sbagliato, fa troppo rumore, non si spegne quando dovrebbe. E così l’allarme rotto smette di salvare le vite, ma le peggiora drasticamente.

Uno dei trattamenti più diffusi per i disturbi collegati alla paura si chiama “Terapia di Esposizione”. I pazienti vengono accompagnati in percorso in cui sono progressivamente esposti allo stimolo che causa la paura eccessiva o immotivata, in un processo che gradualmente rompe l’associazione tra lo stimolo e la paura. Un percorso che ripara l’allarme, ripristinando i meccanismi che ne controllano l’accensione e lo spegnimento. Ma la terapia di esposizione non è infallibile e solo una parte dei pazienti ne trae benefici a lungo termine. Se saremo in grado di comprendere meglio i meccanismi neurobiologici che controllano la paura, potremo identificare nuovi target verso i quali indirizzare lo sviluppo di nuovi farmaci. Potremo trovare meccanismi cellulari e molecolari che funzionano da interruttore, che siano in grado di spegnere l’allarme, di fare in modo che la terapia di esposizione sia efficace per il maggior numero di pazienti possibile. Questo è l’obiettivo del mio progetto di dottorato.

La paura studiata in laboratorio

In laboratorio, la paura viene studiata attraverso una tecnica chiamata “fear conditioning”, una forma di condizionamento pavloviano. Gli animali – i topi, in questo caso (purtroppo la sperimentazione animale è ancora insostituibile nello studio dei meccanismi neurobiologici delle emozioni) – vengono esposti contemporaneamente a uno stimolo pauroso (tipicamente una scossa improvvisa) e ad uno neutrale (come un certo contesto, una certa gabbia). La procedura crea una nuova associazione mentale tra la paura e lo stimolo inizialmente neutrale. In altre parole, gli animali iniziano a percepire paura in risposta al contesto, in assenza della scossa o di altri stimoli paurosi. Se però gli animali vengono esposti ripetutamente al contesto, sempre in assenza di stimoli paurosi, si osserva una graduale diminuzione della paura, che è il risultato del processo di “estinzione” della paura. A dispetto del nome, l’estinzione non consiste nell’eliminazione della associazione iniziale tra contesto e paura ma nella formazione di una nuova associazione. L’associazione iniziale e quella risultante dall’estinzione sono rappresentate nel cervello sottoforma di due distinti ricordi, un “ricordo della paura” e un “ricordo dell’estinzione” che entrano in competizione tra di loro. Quando l’animale viene esposto al contesto, i due ricordi competono per attivarsi e per inibirsi reciprocamente, in una “battaglia” in cui il ricordo “vincitore” stabilisce l’emozione mostrata dall’animale: paura o no.

La terapia di esposizione si basa proprio sui processi di estinzione della paura, mettendo in moto questa “battaglia” nel cervello, ed in particolare nell’amigdala, l’area del cervello maggiormente implicata nel processamento della paura.

I risultati dello studio

In laboratorio abbiamo osservato che non tutti i topi riducono i loro livelli di paura dopo essere stati “allenati” per l’estinzione, proprio come non tutti i pazienti beneficiano della terapia di esposizione. Abbiamo dunque studiato i meccanismi neurobiologici che controllano la formazione dei ricordi di estinzione, e che li consolidano e rafforzano, rendendoli in grado di vincere la competizione con i ricordi della paura. Questi meccanismi, i processi di “plasticità sinaptica”, sono alla base dell’apprendimento e della memoria e richiedono modifiche ai recettori sinaptici – le “antenne” che i neuroni usano per captare e intrepretare i messaggi provenienti da altri neuroni – così come modifiche dell’efficienza con cui gruppi di neuroni “parlano” tra loro, con alcuni collegamenti che si rafforzano e altri che si indeboliscono. Nei topi in cui il processo di estinzione non funziona, abbiamo scoperto deficit in questi processi di plasticità sinaptica nell’amigdala: il loro cervello rimane “bloccato” in uno stato in cui il ricordo della paura è prevalente e il ricordo dell’estinzione non si forma e rafforza adeguatamente, perdendo la competizione. Ci siamo chiesti cosa potesse causare queste differenze nella plasticità sinaptica, concentrandoci sulle neurotrofine e i loro recettori – proteine note per innescare e controllare proprio questi processi – e in particolare su neurotrofina-3 (NT3) e il suo recettore TrkC. E così che abbiamo scoperto che, dopo “l’allenamento” per l’estinzione, nel momento in cui si dovrebbero innescare i meccanismi di plasticità necessari al consolidamento dell’estinzione, TrkC si attiva solo nell’amigdala dei topi in cui il processo di estinzione funziona correttamente ma non negli altri.  Abbiamo quindi attivato artificialmente TrkC nelle amigdale dei topi in cui l’estinzione non era efficace e abbiamo osservato risultati sorprendenti: una singola somministrazione – al momento giusto – di neurotrofina-3 è in grado di attivare TrkC e ripristinare il corretto funzionamento dei meccanismi di plasticità sinaptica nell’amigdala, causando una diminuzione drastica dei livelli di paura.

L’attivazione di TrkC sblocca i processi necessari al consolidamento del ricordo dell’estinzione, rafforzandolo al punto da poter vincere la competizione con il ricordo della paura. Eccolo, l’interruttore che consente di spegnere l’allarme rotto.

Siamo ancora lontani dallo sviluppo di una terapia farmacologica che si fondi su queste scoperte, ma stiamo iniziando a lavorarci con un’idea chiara: i farmaci e la psicoterapia devono essere parti della soluzione. La terapia di esposizione mette in moto i processi neurobiologici che innescano la “battaglia” tra i ricordi della paura e quelli dell’estinzione, farmaci in grado di regolare l’attivazione di TrkC e i processi di plasticità sinaptica potrebbero essere decisivi per fare pendere le sorti dello “scontro” a favore dell’estinzione.

Lo studio, pubblicato sulla rivista Molecular Psychiatry, si trova qui.

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Lunedì 7 giugno la Food and Drug Administration (FDA) ha dato la sua approvazione all’uso di un nuovo farmaco, l’anticorpo monoclonale Aducanumab, contro l’Alzheimer. La notizia è stata accolta con grande entusiasmo dai media e dall’opinione pubblica: si tratta infatti del primo farmaco anti-Alzheimer approvato dal 2003. Non solo: diversamente da tutti gli altri farmaci autorizzati, che agiscono sui sintomi della demenza, Aducanumab è stato sviluppato per contrastare i processi patogenici che causano quei sintomi. Purtroppo però non è tutto oro quello che luccica, e dietro all’ottimismo si nasconde più di qualche perplessità. Ma andiamo con ordine.

L’ipotesi del β-Amiloide

L’Alzheimer è la più diffusa forma di demenza degenerativa, con oltre 30 milioni di malati in tutto il mondo. Nonostante l’enorme diffusione e gli sforzi della comunità scientifica, le cause e i meccanismi patogenici che causano la malattia non sono ancora del tutto chiariti. Una delle ipotesi più accreditate riguarda una proteina chiamata β-Amiloide. Nel cervello dei malati questa proteina tende ad aggregarsi e a depositarsi tra le cellule sottoforma di placche resistenti alla degradazione. Oltre a rappresentare un importante marker per la diagnosi della malattia, l’accumulo di placche di β-Amiloide è considerato tra le cause più probabili della neurodegenerazione. Eliminare le placche e contrastarne la formazione è uno dei principali obiettivi nella ricerca di una terapia.

Perché un anticorpo contro l’Alzheimer?

Quando un anticorpo si lega agli aggregati di β-Amiloide – come nel caso di Aducanumab – porta all’attivazione di due popolazioni cellulari chiamate microglia e macrofagi. Queste cellule lavorano come “spazzini”, degradando le placche e rimuovendone i residui. La rimozione degli aggregati di β-Amiloide può essere rilevante nelle prime fasi della malattia, prima che si verifichi la neurodegenerazione che porta ai deficit cognitivi della malattia. In poche parole, Aducanumab potrebbe essere efficace nel contrastare una delle cause biologiche della malattia, ma solo nelle prime fasi, quando il danno neurologico è ancora assente o limitato (una storia molto simile a quella degli anticorpi anti-Covid di cui vi abbiamo raccontato qui). È quindi importante sottolineare che non stiamo parlando quindi di un farmaco in grado di guarire o migliorare pazienti che hanno già acquisito importanti deficit cognitivi. Non solo: considerando che la formazione degli aggregati di β-Amiloide è solo parte della patogenesi della malattia, è da escludere che Aducanumab, anche somministrato nelle primissime fasi, possa fermare la progressione dell’Alzheimer, piuttosto l’effetto potrebbe essere quello di ritardare o rallentare la comparsa dei sintomi. Ma già questo sarebbe un grande passo in avanti. Arriviamo alle note dolenti, quindi.

I dubbi e le critiche della comunità scientifica

I due trial clinici condotti su Aducanumab ne hanno certificato l’efficacia nel diminuire la presenza di placche di β-Amiloide. Ridurre le placche di β-Amiloide, però, è diverso da contrastare i sintomi della demenza. Per valutare i risultati del trial clinico, FDA ha richiesto il parere (non vincolante) di una commissione indipendente di ricercatori esperti del settore. Ecco: il parere della commissione è che i risultati del trial clinico non siano in grado di dimostrare l’efficacia del farmaco nel contrastare i sintomi cognitivi dell’Alzheimer, e dunque di avere un effetto reale sulla vita dei pazienti e delle loro famiglie. Uno dei trial condotti ha fallito nel dimostrare l’efficacia del farmaco contro i sintomi della demenza, mentre il secondo trial, con una dose più alta dell’anticorpo, avrebbe mostrato una certa tendenza al rallentamento della progressione della malattia, nelle sue fasi iniziali. Nemmeno quest’ultimo trial ha però convinto la commissione di esperti che ha giudicato i dati inadeguati e insufficienti per provare l’efficacia del farmaco.

La posizione di FDA

Nonostante i pareri negativi della commissione indipendente, FDA ha deciso di approvare l’utilizzo del farmaco. L’approvazione è avvenuta attraverso una pratica accelerata che viene utilizzata

“per fornire un accesso anticipato a terapie potenzialmente preziose per i pazienti con malattie gravi, in assenza di terapie soddisfacenti e a fronte di un’aspettativa di beneficio clinico, nonostante la presenza di incertezze residue riguardo a tale beneficio”

In altre parole, FDA è a conoscenza dei dubbi sull’efficacia del farmaco, ma ha deciso di approvarlo in assenza di grandi alternative. Una posizione ritenuta discutibile dagli esperti, che sottolineano come questo potrebbe creare un precedente in grado di abbassare i requisiti per l’approvazione dei farmaci. Comunque, FDA ha commissionato un nuovo trial alla Biogen, l’azienda produttrice l’anticorpo per verificarne ulteriormente l’efficacia. Ancora una volta però gli esperti fanno notare che non sempre FDA ha revocato l’approvazione dei farmaci per i quali gli studi condotti post-approvazione hanno fallito nel dimostrarne l’efficacia. La speranza è che il nuovo trial sia in grado di fornire dati più solidi e di confermare definitivamente l’efficacia di Aducanumab, ma intanto crediamo che questa situazione non aiuti la scienza, i malati e le loro famiglie.

Post-scriptum

Fare divulgazione scientifica certe volte vuol dire mantenere la freddezza e analizzare la situazione con lucidità, anche quando vorremmo solo scrivere “Evviva, è stato approvato un nuovo farmaco rivoluzionario contro l’Alzheimer!”. Questo articolo potrebbe sembrare freddo e distaccato, ma anche questa è la terribile bellezza della scienza.

A tutti i malati e le vittime – tra cui mio nonno Antonio – di questa terribile malattia, e alle loro famiglie, va la speranza che il progresso scientifico ci poterà presto a scrivere, in un post molto più corto di questo articolo: “Evviva, è stato approvato un nuovo farmaco rivoluzionario contro l’Alzheimer!”.

FONTI

F.D.A. Approves Alzheimer’s Drug Despite Fierce Debate Over Whether It Works

Current and Future Treatments in Alzheimer Disease: An Update

Immunotherapeutic Approaches for Alzheimer’s Disease

Gianluca Masella, membro e fondatore di Biologi per la Scienza, laureato magistrale in Neuroscienze (UniTS)

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Chi sei e cosa fai?

Mi chiamo Matteo Puglisi e sono al terzo anno del mio dottorato in Neurobiologia presso la Ludwig Maximilian University di Monaco. 

Cosa studi di preciso?

Aspetta, quanto in profondità devo andare da 0 a 10? “0” un bambino dell’asilo, “10” un mio collega.

Facciamo il livello di uno che ha una vaga idea di cos’è il sistema nervoso, tipo quando c’hai la verifica alle superiori ma non hai studiato proprio benissimo.

Ok, allora il mio è un dottorato in medicina rigenerativa con l’obiettivo di creare nuove terapie cellulari per rimpiazzare i neuroni che vengono persi nelle malattie neurodegenerative o nei traumi cerebrali. Tradizionalmente questa cosa si faceva coi trapianti, che hanno svariati problemi tra cui l’incompatibilità e la necessità di materiale fetale per la ricerca.

Quello che faccio io si chiama “direct reprogramming”, e praticamente tu prendi le cellule che stanno già nel cervello e che non sono neuroni e le riprogrammi facendogli cambiare identità.

Parliamo degli astrociti?

Esatto. Il mio dottorato in particolare è sul reprogramming degli astrociti in neuroni.
Gli astrociti son fighi perché sono quelli che quando hai fenomeni di neurodegenerazione si attivano (astrociti reattivi) e formano una sorta di cicatrice nel tessuto nervoso, cosa che fa più problemi che altro. L’idea del reprogramming quindi è quella non solo di rimuovere queste cellule che fanno danno, ma anche di ripristinare i neuroni che erano stati persi.

Ma c’entra qualcosa con le staminali?

No. Cioè, alla lontana sì, ma di fatto noi consideriamo gli astrociti reattivi come una sorta di cellula non staminale che però riacquisisce alcune caratteristiche di staminalità.

Quindi una sorta di transdifferenziamento?

Esatto, si chiama proprio così. Si dice “transdifferenziamento” perché non si passa per un intermezzo staminale tra l’astrocita e il neurone. In un approccio più classico si prenderebbe l’astrocita, lo si riprogrammerebbe prima a cellula staminale e poi si differenzierebbe questa in neurone. Noi ed altri laboratori, invece passiamo direttamente da astrocita a neurone.

Che tipo di studi fate per fare questa cosa?

Io lavoro in vivo, su modelli murini di danno cerebrale. Fondamentalmente per riprogrammare gli astrociti esprimiamo in maniera sintetica al loro interno dei fattori neurogenici, che sono delle proteine normalmente espresse durante lo sviluppo del sistema nervoso centrale.

Noi li riesprimiamo nel cervello adulto all’interno degli astrociti, ed è una cosa nota che la riespressione di questi fattori embrionali nell’adulto riesca a riprogrammare gli astrociti.
Il tipo di fattori che esprimiamo però non posso dirtelo, perché è ancora top secret.

Che differenza c’è tra un fattore neurotrofico e un fattore neurogenico?

Allora un fattore neurotrofico è un fattore che promuove la crescita e la sopravvivenza dei neuroni già formati. Fondamentalmente sono tutte quelle molecole tipo l’NGF, che è la molecola scoperta dalla Montalcini e che le è valsa il Nobel, che sono secrete e che si legano ai recettori di membrana promuovendo la sopravvivenza e la maturazione dei neuroni.

I fattori neurogenici sono invece dei fattori di trascrizione che si attivano nel nucleo di una cellula staminale neuronale e innescano la cascata di geni che va a dire “ok, questa cellula diventerà effettivamente un neurone”.

Cosa usate per portare i fattori neurogenici dentro il nucleo delle cellule?

Noi usiamo dei virus adeno-associati (AAVs). Il lunedì produco la lesione nella corteccia cerebrale del topo, dopo due giorni inietto nel cervello i vettori AAVs che sovraesprimono i miei fattori neurogenici solo negli astrociti e poi vedo cosa succede a 10, 15 e 30 giorni di distanza. Controllo se gli astrociti diventano neuroni e, se lo fanno, quanto sono belli, quanto sono simili a quelli da rimpiazzare, l’elettrofisiologia e tutto il resto della caratterizzazione.

Come campo siamo in una fase molto giovane in cui dobbiamo dimostrare che quello che facciamo è vero e funziona, che non sono artefatti. Non è come per i trapianti di cellule nel cervello, una tecnica che si è iniziata a sviluppare quasi un secolo fa. Lì nessuno viene a dirti che non ci crede, perché è un campo molto più consolidato.

Come fate a sapere che i vettori che usate entrano solo negli astrociti e non nei neuroni?

In realtà i vettori che usiamo ora non entrano solo negli astrociti, ma in tutte le cellule del cervello del topo. I nostri topi però sono geneticamente modificati e l’AAV “funziona” solo negli astrociti. Per poterli usare come terapia in uomo ci servirebbe un vettore che fosse in grado di entrare solo negli astrociti, e questo non c’è ancora per gli AAVs.

Esistono già dei lentivirus e retrovirus ingegnerizzati con questa caratteristica, che se li inietti nel cervello infetteranno solo gli astrociti. Questi virus vengono istruiti per esprimere delle glicoproteine di membrana che gli danno la giusta specificità, come la proteina spike di SARS-CoV-2 che lo rende specifico per infettare le cellule epitelio polmonare. La glicoproteina in questione fornisce la specificità per gli astrociti e in realtà viene da un virus simile ai virus della rabbia chiamato Mokola Lissavirus, quindi questi vettori sono un po’ un collage.

A me però non piacciono perché sono dei virus abbastanza grossi che si “diffondono” con difficoltà nel cervello, che tendono ad integrarsi nel DNA della cellula ospite e ad attivare il sistema immunitario nel cervello. Gli AAVs invece sono più piccoli e diffondono maggiormente nel cervello senza attivare la risposta immunitaria. Inoltre, non sono capaci di entrare nel nucleo delle cellule ospiti e quindi non possono causare problemi al DNA.

Per questo i vettori adenovirali sono un grande figata, motivo per cui io sono tutt’ora un grande tifoso di AstraZeneca e degli altri vaccini ad AAVs.

Io invece sono sono team mRNA, ma solo perché prima di partire per l’Erasmus avevo fatto un esame con una presentazione esattamente sui liposomi che sono stati poi usati per produrre i vaccini di Pfizer e Moderna.

Io in questo momento, pur essendo un tifoso di AstraZeneca e co. mi farei qualsiasi vaccino, pure se me lo fa l’ALDI (ndr catena di supermercati tedeschi).
Qua è il braccio, butta dentro.

Perché hai scelto di fare il dottorato?

È una cosa che mi chiedo spesso.
Il dottorato è una piaga, parliamone, una gran piaga d’Egitto.

No, scherzo, però è tosta. È una cosa allo stesso tempo stra-divertente ma faticosa. È un lavoro ma allo stesso tempo è una passione, ed è veramente facile farti catturare dai ritmi del laboratorio. Vedendola come una passione, non hai orari e finisci per sacrificare la tua vita personale.

Il dottorato è una figata. Non lo consiglierei, ma è una figata.

Ti mandano un TSO se lo pubblico così.

Ma che TSO, mandate soldi, e cibo dall’Italia.

E a Monaco invece come ci sei finito?

Dopo la magistrale avevo fatto domanda in vari laboratori in giro per l’Europa perché volevo fare un dottorato fuori dall’Italia. In particolare ho conosciuto la mia capa per serendipità in quanto ho ascoltato per caso una sua presentazione ad un congresso che si teneva al San Raffaele, dove lavoravo. Gli astrociti e la medicina rigenerativa non sono mai stati il mio settore eh, io ho sempre lavorato sulla neurodegenerazione, quindi l’opposto. Poi però ho sentito un suo talk sull’argomento e mi sono innamorato del reprogramming, perché pensavo fosse una cosa futuristica.
Finita la conferenza le ho chiesto se cercasse un dottorando, e dopo vari giri di Skype call, presentazioni ai laboratori e colloqui, alla fine ho scelto il suo laboratorio.

Come mai hai detto che non volevi restare in Italia?

Per sfizio personale. Uno dei motivi per cui ho voluto iniziare la carriera della ricerca accademica è l’opportunità di girare il mondo. Essendo comunque una carriera a step uno ha molte opportunità di cambiare, sia argomento di studio che città, ed è una cosa che mi è sempre interessata. Come tanti studenti di Biotecnologie avevo l’idea di andare a fare ricerca all’estero e vedere come fosse il mondo fuori dall’Italia.

E quest’idea da dove veniva?

Non è che in Italia non mi fosse piaciuto, anzi mi era piaciuto molto farci ricerca, seppur con alti e bassi. Di Monaco però mi attraevano sicuramente le infrastrutture e una ricerca diversa da quella italiana. E poi per come sono fatto io volevo vedere un po’ il mondo prima di decidere dove fermarmi.

Per ora a me sta andando bene ed è assolutamente formativo, però se dovessi continuare non mi fermerei in Germania, esattamente per lo stesso motivo per cui ci sono venuto.

Hai notato se anche in Germania hanno il mito di andare all’estero?

Non lavoro con tanti tedeschi, però secondo me è un’idea abbastanza intrinseca della nostra carriera, quella della mobilità. La cosa che tu noti in Italia, e che mi è sempre dispiaciuta, è che molti la vivono come un’esigenza.

Non vuol dire che i tedeschi vogliano stare in Germania, ma qua i ricercatori hanno la voglia di andare fuori per curiosità: secondo me sanno che anche se rimangono a Monaco o in Germania in qualche modo gli va bene, mentre in molti che vanno via dall’Italia c’è una sfumatura di disperazione, oltre al “se vai a fare un dottorato all’estero è meglio”.

Io di questa cosa sono sempre stato un oppositore perché non è detto che sia necessariamente meglio, dipende molto dal laboratorio.

Ci sono dei miei amici che hanno il mito di andarsene all’estero, ma zio, se finisci in un laboratorio dove il capo ha 85 anni e usa sempre le stesse 4 tecniche perché non gli interessa più di fare innovazione ti conviene restare in Italia. Punta un buon laboratorio della tua facoltà, non c’è una lingua diversa, non c’è lo shock culturale. Alla fine dal dottorato vuoi portare a casa esperienze, pubblicazioni e crescita, e questo non dipende dalla nazione, ma dal laboratorio che scegli. I fondi poi sono un’altra cosa.

Certo, in Germania sono in media di più, e avendo girato un po’ di laboratori so cosa significa avere abbastanza soldi per fare ricerca non “di sopravvivenza”, ma seguendo la propria curiosità; qui non ti fai troppe pare se vuoi fare un esperimento un po’ più costoso.
Ecco, magari in Italia c’è il limite dei fondi limitati, mentre qui è un po’ più facile, ovviamente dopo che hai convinto il tuo capo, perché comunque i soldi non si buttano.

Ma i finanziamenti lì da dove vengono?  

C’è un fondo, una sorta di Ministero della Ricerca, che paga le cose di base come gli stipendi, ma poi ci sono molti bandi di ricerca come l’ERC, ovvero fondi europei. Di fatto se vedi le statistiche relative ai vincitori degli ERC gli italiani sono tra i più bravi a vincerli, ma poi non li spendono in Italia. Una volta che l’hai vinto scegli tu in che laboratorio spenderlo, e l’Italia come nazione è uno degli ultimi paesi dove vengono spesi questi finanziamenti.

Forse è anche una questione di infrastrutture come menzionavi prima, perché ok vincere il finanziamento, ma ci vuole anche un buon laboratorio dove spenderlo e farlo rendere.

Qui secondo me c’è proprio il nodo centrale, quello delle infrastrutture. Non per dire male dell’Italia, ma se devo paragonare l’ambiente accademico italiano con quello tedesco, in Italia mi sembra tutto complicato.

Abbiamo capito che sei un esploratore, ma perché hai scelto proprio questo argomento per il tuo dottorato?

Io ho scelto questo progetto di dottorato perché concettualmente ero interessato alla possibilità di poter manipolare l’identità delle cellule già differenziate. Questa per me è la cosa figa di fare il ricercatore: seguire la curiosità. Cos’è l’identità cellulare? È fissa? È plastica?

Poi posso magari applicare le mie scoperte come cura, ma in questo momento la cosa che mi piace è che sto lavorando su delle domande generali. La ricerca si fa per soddisfare la propria curiosità. Tranne i tesisti, loro fanno ricerca per rovinare la vita a noi dottorandi (ahahah).

Ecco, parlando di tesisti, quanto è comune in Germania che i tesisti vengano effettivamente citati negli articoli tratti dalle tesi?

La mia esperienza in Germania mi dice che qui ci sono molti meno problemi a riconoscere il lavoro svolto per un paper, indipendentemente dalla posizione che uno ha nella gerarchia del laboratorio.

In Italia il senso della gerarchia è molto forte, quando per come la penso io invece la cosa bella della scienza è che è democratica. Un’opinione è vera o è falsa indipendentemente da chi la dice, ma solo in base ai dati. Puoi avere un seminario di un premio Nobel per la Medicina e se uno studente gli fa una domanda, anche se è solo una matricola, lui gli deve rispondere. Non esiste “io non rispondo alla tua domanda perché sei solo un tesista, ma rispondo alla domanda del mio collega premio Nobel”. In Italia c’è molto, troppo, senso della gerarchia, e qui questa cosa non l’ho percepita come vera.

Ah, in Germania non è così?

Nel mio laboratorio ed in quelli che frequento normalmente no. O almeno, il mio capo prova a non trasmetterci la sensazione di essere dei sottoposti. In realtà anche in questo caso la questione non è universalmente Italia contro Germania, ma dipende sempre dai singoli laboratori.

C’è qualcosa che vorresti dire a un te del passato?

Uhm, globalmente sono contento di tutte le scelte che ho fatto. Una cosa che ho capito è che sarebbe comunque andata bene anche se avessi fatto scelte diverse.

Secondo me quando sei più giovane tendi a dare tanto peso a tutto, tipo andare a studiare a Milano piuttosto che rimanere a Catania, quando ora invece mi rendo conto che non è necessariamente così fondamentale. Me ne rendo conto perché sto in un laboratorio con altri 30 colleghi, e abbiamo tutti dei background completamente diversi.

Ecco magari direi al Matteo del passato di prenderla più rilassata, scialla va’. Ansiati di meno. Penso che sarebbe andata come doveva andare indipendentemente dalle mie scelte, sono contento delle mie scelte e non le cambierei, perché sono arrivato dove volevo arrivare.

Rispetto a quello che hai studiato e alle tue esperienze, c’è qualcosa che tu sai che ti stupisce che la gente non sappia?

Che domanda random. Più che altro il contrario, ad esempio con la sperimentazione animale. Quando la gente viene da te e ti deve dire che “beh comunque al giorno d’oggi la sperimentazione animale non serve”, lì io casco dal pero e mi viene solo da dire “no stella, dove l’hai sentita questa cosa?”.

Quello mi sembra veramente una grande ignoranza, a livello di disinformazione e mancanza di concetti fondamentali. Non mi stupisco che la gente non sappia cos’è un vettore adenovirale, perché magari è specifico, ma mi stupisco sempre del discorso “perché facciamo ricerca di base usando gli animali? Perché non stai studiando una malattia vera e lavori su un modello che non esiste nella vita reale?”

Ecco, appunto, quindi perché tu lavori su un modello e non sulla malattia?

Perché è importante procedere un passo per volta, e non è possibile andare direttamente sulla cosa più vicina all’uomo, perché è troppo complicata e non ti permetterebbe di sviluppare bene la terapia che vuoi sviluppare.
Sviluppare una terapia comporta molti tentativi ed errori, e tu devi essere sicuro di sapere qual è la causa degli errori. A me serve un modello pulito per capire cosa succede, in cui conosco tutto e so cosa potrebbe interferire con quello che sto facendo.

Certe volte devi dimostrare il principio, che la cosa che tu vuoi fare è possibile in generale. Nella nostra terapia noi studiamo in transdifferenziamento neuronale in un contesto di lesione semplice, ma lo step successivo, una volta in cui sapremo di poter riprogrammare gli astrociti in neuroni, sarà quello di vedere in che malattie ciò è applicabile.
La gente già lo fa col Parkinson e l’Alzheimer, io magari proverò con malattie in cui è coinvolta la degenerazione corticale.

Quando scriverò un paper il grosso sarà fatto su questo modello “finto” che sto usando ora e poi se vorrò dargli il tocco finale farò un modello-malattia per dire “guarda, tutto quello che ti ho raccontato per il modello col bisturi poi funziona anche per una malattia genetica”.

E cosa si ordina al bar dopo la giornata in laboratorio?

Manco so più cosa sia un bar, e l’Oktoberfest è stata cancellata per il secondo anno di seguito: è una situazione dura.
La risposta politicamente corretta a Monaco di Baviera è “una helles”, ma io dico “Negroni über alles”.

Riccardo Spanu, membro e fondatore di Biologi per la Scienza, laureato in Pharmaceutical Biotechnologies (UniPD).

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Ciao, sono Elisa e quando mi è stato chiesto di preparare un pezzo su un argomento che reputavo interessante, io ho scelto di acconsentire. Forse.

Ognuno di noi si trova quotidianamente di fronte a delle scelte: cosa indossare, cosa mangiare per colazione, se rispondere a una telefonata o se andare in palestra. Tutti abbiamo, almeno fino a un certo punto, il controllo delle nostre azioni e siamo in grado di scegliere di prendere dall’armadio la maglietta blu, di mettere la moka sul fornello, di alzare la cornetta e di riposarci sul divano dopo una giornata stancante. Le nostre vite sono piene di decisioni che crediamo di prendere in autonomia. Ma è davvero così?

Da sempre i filosofi si interrogano sull’esistenza e sul significato del libero arbitrio. La maggioranza delle visioni convergono su uno scenario in cui gli uomini sono liberi: liberi di scegliere per esempio cosa è bene e cosa è male, cosa è importante e cosa no, per cosa lottare e per cosa arrendersi.

Il Bereitschaftspotential, o potenziale di prontezza

Nel 1964 però, due ricercatori tedeschi aprirono il vaso di Pandora. Il lavoro di Hans Helmut Kornhuber e Lüder Deecke originava dalla loro critica alla visione, imperante a quell’epoca, del cervello come una macchina che produce pensieri e azioni sempre e solo in risposta agli stimoli in arrivo dal mondo esterno. Per soddisfare il loro desiderio di capire come il cervello sia in grado di generare un’azione in assenza di stimoli esterni, Kornhuber e Deecke invitarono una dozzina di persone a sedersi a un tavolo e chiesero loro di eseguire un’azione molto semplice: flettere l’indice della mano ogni qualvolta lo volessero. L’attività cerebrale dei soggetti era costantemente monitorata tramite una tecnica chiamata elettroencefalogramma (EEG), che consiste nell’utilizzo di una cuffia sulla quale sono montati vari elettrodi. Ogni elettrodo è in grado di registrare l’attività elettrica dei neuroni sottostanti l’elettrodo stesso, che viene descritta tramite tracce, linee spezzate che ricordano vagamente i grafici dell’andamento dei mercati finanziari. Proprio osservando queste tracce, i due si accorsero che mezzo secondo prima della flessione del dito si osservava un particolare pattern nell’attività cerebrale dei soggetti (un aumento seguito da un brusco decremento) che i due scienziati chiamarono Bereitschaftspotential, o potenziale di prontezza. Il Bereitschaftspotential scoperto da Kornhuber e Deecke rappresentava ciò che anticipa il compimento di un’azione, il primo segno che indicava che la decisione di flettere il dito era stata presa. In altre parole, osservando la presenza del potenziale di prontezza, gli scienziati potevano affermare che mezzo secondo dopo il soggetto avrebbe flesso il dito.

È il cervello a scegliere per noi?

Due anni dopo, il ricercatore Benjamin Libet cercò di capire cosa succedesse nel mezzo secondo che separa la comparsa del potenziale di prontezza e il compimento dell’azione (la flessione del dito). Egli ripetè lo studio di Kornhuber e Deecke, chiedendo ai partecipanti di comunicare il momento in cui la decisione di flettere l’indice veniva presa. Come atteso, il Bereitschaftspotential comparve 500 millisecondi prima della flessione del dito. Il problema è che i soggetti riportarono di aver deciso di flettere il dito solamente 150 millisecondi prima di muoverlo effettivamente. C’era dunque un divario di 350 millisecondi tra il momento in cui nel cervello compariva il segno che l’azione stava per essere compiuta (il potenziale di prontezza) ed il momento in cui i soggetti riportavano di aver effettivamente preso quella decisione. Era come se il cervello avesse autonomamente deciso di iniziare un’azione ancor prima che la persona ne diventasse cosciente.

Gli sviluppi moderni

Un drastico cambio di paradigma si ebbe nel 2010 grazie al ricercatore Aaron Schurger. Egli stava studiando tramite EEG le fluttuazioni spontanee dell’attività cerebrale a riposo, che derivano solamente dal funzionamento di miliardi di neuroni interconnessi tra loro. Schurger ebbe l’idea di combinare le tracce ottenute dai singoli elettrodi, per avere un’idea del livello di attività generale del cervello e ottenne così qualcosa che assomigliava molto al Bereitschaftspotential. In questo caso nessuna azione stava per essere compiuta, quindi egli giunse alla conclusione che il potenziale di prontezza non ha uno scopo preciso (quello di iniziare un’azione), ma è qualcosa di correlato alle fluttuazioni spontanee dell’attività cerebrale.

Il nuovo modello di Schurger

Due anni dopo, Aaron Schurger, Jacobo Sitt e Stanislas Dehane, proposero una teoria: quando dobbiamo scegliere tra due opzioni, per esempio A e B, ci sono gruppi di neuroni che hanno il compito di valutare i pro e i contro di ogni opzione, e fanno ciò rispettivamente aumentando o diminuendo la loro attività. Se l’opzione A presenta più contro che pro, i neuroni coinvolti non saranno molto “entusiasti” e mostreranno un livello minore di attività. Viceversa se l’opzione B è quella vincente, i nostri neuroni saranno più “entusiasti”, cioè più attivi. Quando l’attività di questo gruppo di neuroni cresce a tal punto da superare un determinato valore soglia, noi siamo pronti a scegliere B e a non scegliere A. Però c’è un però. Negli esperimenti di Kornhuber, Deecke e Libet non c’erano opzioni tra cui scegliere ma un’azione spontanea da compiere. In questo caso non ci sono gruppi di neuroni che devono valutare qualcosa, quindi come è possibile raggiungere e superare il valore soglia? Ecco che ritornano in gioco le fluttuazioni dell’attività cerebrale a riposo: quando casualmente l’attività dei neuroni è più alta, essa è più vicina al valore soglia. In questa circostanza sarebbe quindi più probabile per i soggetti decidere di flettere il dito. Ciò non significa, come sosteneva Libet, che il cervello decide per noi, piuttosto che queste fluttuazioni spontanee permettono di facilitare o meno il raggiungimento del valore soglia, quindi di prendere o meno una decisione in assenza di fattori esterni su cui basarci.

Un esperimento più rassicurante

Recentemente, Schurger ha ripetuto l’esperimento di Libet, includendo nello studio anche persone che non avrebbero dovuto muovere il dito. Se Libet aveva ragione, cioè se il cervello decide autonomamente quando flettere il dito, l’attività cerebrale dei soggetti che dovevano muovere il dito avrebbe dovuto differire da quella dei soggetti che dovevano stare fermi circa mezzo secondo prima della flessione dell’indice: nel primo caso si sarebbe osservato il Bereitschaftspotential, nel secondo caso no. Ciò non è accaduto. Anzi. Differenze tra l’attività cerebrale dei due gruppi di soggetti sono emerse solamente 150 millisecondi prima del movimento, cioè nel momento in cui i soggetti dichiaravano di essere coscienti dell’urgenza di muovere il dito. Quindi la presa di coscienza della decisione coincideva con la presa della decisione stessa.

Non è detto che Schurger abbia ragione, ulteriori studi servono per chiarire la questione e per capire se effettivamente siamo in grado di prendere decisioni, di modificare l’influenza esercitata dal mondo esterno, o se semplicemente il nostro prendere decisioni sia il risultato di una soglia oltrepassata in seguito all’azione che il mondo esterno esercita su di noi.

Ciao, sono Elisa e non so più se ho scelto di scrivere questo articolo o no.

Per approfondire

https://link.springer.com/article/10.1007/BF00412364

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31629833/

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