La paura è un’emozione antica. Questo sistema di allarme ha accompagnato la storia della vita sulla terra, aiutando le specie animali a percepire, anticipare e rispondere ai pericoli. La paura è un allarme che salva le vite. Purtroppo, a volte questo all’arme smette di funzionare correttamente. Molti disturbi dell’ansia, e altri ancora, sono caratterizzati dalla presenza di una paura eccessiva, fuori controllo e spesso in risposta a stimoli che non dovrebbero suscitare questa emozione. L’allarme si accende nel momento sbagliato, fa troppo rumore, non si spegne quando dovrebbe. E così l’allarme rotto smette di salvare le vite, ma le peggiora drasticamente.

Uno dei trattamenti più diffusi per i disturbi collegati alla paura si chiama “Terapia di Esposizione”. I pazienti vengono accompagnati in percorso in cui sono progressivamente esposti allo stimolo che causa la paura eccessiva o immotivata, in un processo che gradualmente rompe l’associazione tra lo stimolo e la paura. Un percorso che ripara l’allarme, ripristinando i meccanismi che ne controllano l’accensione e lo spegnimento. Ma la terapia di esposizione non è infallibile e solo una parte dei pazienti ne trae benefici a lungo termine. Se saremo in grado di comprendere meglio i meccanismi neurobiologici che controllano la paura, potremo identificare nuovi target verso i quali indirizzare lo sviluppo di nuovi farmaci. Potremo trovare meccanismi cellulari e molecolari che funzionano da interruttore, che siano in grado di spegnere l’allarme, di fare in modo che la terapia di esposizione sia efficace per il maggior numero di pazienti possibile. Questo è l’obiettivo del mio progetto di dottorato.

La paura studiata in laboratorio

In laboratorio, la paura viene studiata attraverso una tecnica chiamata “fear conditioning”, una forma di condizionamento pavloviano. Gli animali – i topi, in questo caso (purtroppo la sperimentazione animale è ancora insostituibile nello studio dei meccanismi neurobiologici delle emozioni) – vengono esposti contemporaneamente a uno stimolo pauroso (tipicamente una scossa improvvisa) e ad uno neutrale (come un certo contesto, una certa gabbia). La procedura crea una nuova associazione mentale tra la paura e lo stimolo inizialmente neutrale. In altre parole, gli animali iniziano a percepire paura in risposta al contesto, in assenza della scossa o di altri stimoli paurosi. Se però gli animali vengono esposti ripetutamente al contesto, sempre in assenza di stimoli paurosi, si osserva una graduale diminuzione della paura, che è il risultato del processo di “estinzione” della paura. A dispetto del nome, l’estinzione non consiste nell’eliminazione della associazione iniziale tra contesto e paura ma nella formazione di una nuova associazione. L’associazione iniziale e quella risultante dall’estinzione sono rappresentate nel cervello sottoforma di due distinti ricordi, un “ricordo della paura” e un “ricordo dell’estinzione” che entrano in competizione tra di loro. Quando l’animale viene esposto al contesto, i due ricordi competono per attivarsi e per inibirsi reciprocamente, in una “battaglia” in cui il ricordo “vincitore” stabilisce l’emozione mostrata dall’animale: paura o no.

La terapia di esposizione si basa proprio sui processi di estinzione della paura, mettendo in moto questa “battaglia” nel cervello, ed in particolare nell’amigdala, l’area del cervello maggiormente implicata nel processamento della paura.

I risultati dello studio

In laboratorio abbiamo osservato che non tutti i topi riducono i loro livelli di paura dopo essere stati “allenati” per l’estinzione, proprio come non tutti i pazienti beneficiano della terapia di esposizione. Abbiamo dunque studiato i meccanismi neurobiologici che controllano la formazione dei ricordi di estinzione, e che li consolidano e rafforzano, rendendoli in grado di vincere la competizione con i ricordi della paura. Questi meccanismi, i processi di “plasticità sinaptica”, sono alla base dell’apprendimento e della memoria e richiedono modifiche ai recettori sinaptici – le “antenne” che i neuroni usano per captare e intrepretare i messaggi provenienti da altri neuroni – così come modifiche dell’efficienza con cui gruppi di neuroni “parlano” tra loro, con alcuni collegamenti che si rafforzano e altri che si indeboliscono. Nei topi in cui il processo di estinzione non funziona, abbiamo scoperto deficit in questi processi di plasticità sinaptica nell’amigdala: il loro cervello rimane “bloccato” in uno stato in cui il ricordo della paura è prevalente e il ricordo dell’estinzione non si forma e rafforza adeguatamente, perdendo la competizione. Ci siamo chiesti cosa potesse causare queste differenze nella plasticità sinaptica, concentrandoci sulle neurotrofine e i loro recettori – proteine note per innescare e controllare proprio questi processi – e in particolare su neurotrofina-3 (NT3) e il suo recettore TrkC. E così che abbiamo scoperto che, dopo “l’allenamento” per l’estinzione, nel momento in cui si dovrebbero innescare i meccanismi di plasticità necessari al consolidamento dell’estinzione, TrkC si attiva solo nell’amigdala dei topi in cui il processo di estinzione funziona correttamente ma non negli altri.  Abbiamo quindi attivato artificialmente TrkC nelle amigdale dei topi in cui l’estinzione non era efficace e abbiamo osservato risultati sorprendenti: una singola somministrazione – al momento giusto – di neurotrofina-3 è in grado di attivare TrkC e ripristinare il corretto funzionamento dei meccanismi di plasticità sinaptica nell’amigdala, causando una diminuzione drastica dei livelli di paura.

L’attivazione di TrkC sblocca i processi necessari al consolidamento del ricordo dell’estinzione, rafforzandolo al punto da poter vincere la competizione con il ricordo della paura. Eccolo, l’interruttore che consente di spegnere l’allarme rotto.

Siamo ancora lontani dallo sviluppo di una terapia farmacologica che si fondi su queste scoperte, ma stiamo iniziando a lavorarci con un’idea chiara: i farmaci e la psicoterapia devono essere parti della soluzione. La terapia di esposizione mette in moto i processi neurobiologici che innescano la “battaglia” tra i ricordi della paura e quelli dell’estinzione, farmaci in grado di regolare l’attivazione di TrkC e i processi di plasticità sinaptica potrebbero essere decisivi per fare pendere le sorti dello “scontro” a favore dell’estinzione.

Lo studio, pubblicato sulla rivista Molecular Psychiatry, si trova qui.

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Dipende.

Quando si parla di scienza bisogna sempre stare molto attenti alla fonte che si cita, perché se è vero che di alcune ci si può fidare tranquillamente, da altre è bene tenersi a distanza.

In seguito, vi riportiamo un piccolo vademecum.

Studio pubblicato.

Fonte più affidabile. Qualcuno ha fatto degli studi e ha scritto un articolo. Dopo essere stato esaminato da altri esperti, questo è stato ritenuto metodologicamente corretto e quindi pubblicato su una rivista scientifica.

Studio in “pre-print”

Qualcuno ha fatto degli studi e ha scritto un articolo. Mentre sta ancora venendo esaminato da altri esperti, viene pubblicato su internet in quanto l’autore ritiene che contenga informazioni utili per il resto della comunità scientifica.
Un pre-print viene tendenzialmente considerato una fonte attendibile se gli esperti di quel settore lo ritengono attendibile (una specie di “revisione informale”).

Studio su una rivista predatoria

Immondizia totale, da evitare come il COVID. Le riviste predatorie a differenza di quelle scientifiche non controllano ciò che viene pubblicato. Pubblicano letteralmente qualsiasi cosa purché si paghi. Al link è disponibile un elenco di riviste predatorie e quindi da evitare.

Comunicato di un’azienda

Attendibile per i dati, meno per le conclusioni. Un’azienda fa degli studi per indagare se un certo farmaco da loro prodotto funziona e fa poi un comunicato in cui annuncia i risultati. Le aziende non possono mentire sui loro comunicati, quindi in generale ciò che riportano è vero.

Ma c’è un ma.

Presentandoli bene, le aziende fanno spesso in modo che dei risultati modesti sembrino eclatanti. Nonostante la lecita iniziale esitanza di AIFA, alla fine ne abbiamo comprate 150mila dosi al modico prezzo di 100 milioni di euro, ma sorvoliamo su questa triste storia.

Report di un’agenzia governativa

Le agenzie governative in generale hanno accesso a moltissimi dati di elevata qualità e quindi ciò che dicono è da considerarsi attendibile. Inoltre tendono a presentare i risultati per quello che sono, senza toni eccessivamente ottimisti o inutilmente pessimisti.

“Eh ma l’esperto dice che…”

Dipende.

Un virologo che parla di meccanismi molecolari di infezione? Attendibile, a meno che non ci siano studi che lo contraddicono.

Un infettivologo che parla di evoluzione virale e varianti? Non malissimo, ma si può trovare di meglio, tipo uno studioso di genomica

Un economista che parla di andamenti epidemiologici? Praticamente siamo così in basso nell’attendibilità che è meglio prendere un Topolino.

Il vincitore di un premio Nobel? Dipende. Se parla del suo argomento probabilmente sì, a meno che non ci siano studi che lo contraddicono. Se quel premio Nobel però è Montagnier, no a priori.

Un autoproclamato candidato al Nobel? No. Già il titolo è inventato, figuriamoci quello che dice.

Un pagliaccio con la parrucca che fa il passivo aggressivo su Twitter? Bello come comico (ma forse neanche quello).

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