Nella fibrosi cistica infatti, la proteina CFTR, che è un trasportatore di cloro e bicarbonato, non riesce ad arrivare sulla superficie delle cellule dove dovrebbe fare il suo dovere, e anche se ci arriva il più delle volte non funziona bene.

Come quasi tutte le malattie genetiche, la fibrosi cistica non è causata sempre dalla stessa mutazione, ma ne sono state individuate circa 2000 che portano alla patologia, anche se con gravità diverse [2]. Dopotutto, per fare le cose bene c’è un modo solo, ma per farle male l’unico limite è l’immaginazione.
Tra tutte queste mutazioni ce n’è una che si chiama F508del, che vuol dire che l’amminoacido Fenilalanina in posizione 508 è stato DELeto. Per quanto si tratti di una modifica apparentemente insulsa (la proteina, infatti, è composta da più di 1400 aminoacidi) ha conseguenze devastanti: la catena di aminoacidi non riesce infatti a ripiegarsi correttamente, venendo riconosciuta come errata dalla cellula ed eliminata; la poca proteina che riesce a sfuggire all’eliminazione e ad arrivare sulla membrana cellulare per svolgere il suo lavoro non è comunque in grado di aprirsi correttamente, e quindi non funziona.

E’ esattamente su queste due problematiche che agisce kaftrio: tezacaftor e elexacaftor sono dei correttori che fanno in modo che la proteina non venga degradata e arrivi sulla superficie cellulare, mentre ivacaftor è un potenziatore, che fa in modo che CFTR funzioni meglio, ovvero che una volta apertosi il canale rimanga aperto per più tempo e “compensi” per la minore quantità.
Tezacaftor è un correttore di Tipo 1 che favorisce l’inizio del corretto ripiegamento della proteina, mentre elexacaftor è di Tipo 3, e stabilizza la proteina nella sua conformazione finale. Insieme si dice che hanno un’azione sinergica, ovvero che il loro effetto combinato è superiore alla somma dei singoli effetti [3].

Ora, la questione interessante quel è?

Che il farmaco era stato originariamente approvato solo per la fibrosi cistica causata dalla mutazione F508del, ovvero la mutazione che la causa nel 70% dei pazienti, ma a febbraio 2025 l’EMA ha deciso di estendere l’indicazione anche a tutte le altre mutazioni “non di classe I”, ovvero quasi tutte quelle che restano [4].

L’estensione dell’indicazione [5] si è basata quasi esclusivamente su dati di studi in laboratorio, per due motivi:

• le altre mutazioni che causano la fibrosi cistica sono rare. Mutazioni rare di una malattia rara. Sarebbe impossibile fare uno studio clinico per ogni mutazione perché semplicemente non ci sarebbero abbastanza pazienti;
• I modelli cellulari usati erano ultra conosciuti, e tutte le ricerche hanno dimostrato che la correlazione tra dati di laboratorio e risultati clinici (in questo caso) era pressoché perfetta.

Ma in Italia? Non è così diretto.
Quando EMA approva o modifica l’indicazione di un farmaco ogni stato membro dell’Unione Europea deve, attraverso la propria agenzia del farmaco, ratificare la decisione.
Circa 1 paziente su 4 sta quindi attendendo da mesi che AIFA approvi la nuova indicazione, che gli permetterebbe di avere una qualità e una speranza di vita decisamente migliori [6].

1. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/kaftrio
2. https://www.malattierare.eu/pages/rivista/La-fibrosi-cistica-idA15#:~:text=Ad%20oggi%20sono%20state%20individuate,del%20gene%20CFTR%20(7).
3. https://europepmc.org/article/MED/39996840#sec6-cimb-47-00119
4. https://www.ema.europa.eu/en/documents/smop/chmp-post-authorisation-summary-positive-opinion-kaftrio-ws-2551_en.pdf
5. https://www.ema.europa.eu/en/documents/variation-report/kaftrio-h-c-005269-ws-2551-epar-assessment-report-variation_en.pdf
6. https://www.fibrosicistica.it/estensione-kaftrio-in-combinazione-con-kalydeco-esame-nella-prossima-cse-aifa/

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La paura è un’emozione antica. Questo sistema di allarme ha accompagnato la storia della vita sulla terra, aiutando le specie animali a percepire, anticipare e rispondere ai pericoli. La paura è un allarme che salva le vite. Purtroppo, a volte questo all’arme smette di funzionare correttamente. Molti disturbi dell’ansia, e altri ancora, sono caratterizzati dalla presenza di una paura eccessiva, fuori controllo e spesso in risposta a stimoli che non dovrebbero suscitare questa emozione. L’allarme si accende nel momento sbagliato, fa troppo rumore, non si spegne quando dovrebbe. E così l’allarme rotto smette di salvare le vite, ma le peggiora drasticamente.

Uno dei trattamenti più diffusi per i disturbi collegati alla paura si chiama “Terapia di Esposizione”. I pazienti vengono accompagnati in percorso in cui sono progressivamente esposti allo stimolo che causa la paura eccessiva o immotivata, in un processo che gradualmente rompe l’associazione tra lo stimolo e la paura. Un percorso che ripara l’allarme, ripristinando i meccanismi che ne controllano l’accensione e lo spegnimento. Ma la terapia di esposizione non è infallibile e solo una parte dei pazienti ne trae benefici a lungo termine. Se saremo in grado di comprendere meglio i meccanismi neurobiologici che controllano la paura, potremo identificare nuovi target verso i quali indirizzare lo sviluppo di nuovi farmaci. Potremo trovare meccanismi cellulari e molecolari che funzionano da interruttore, che siano in grado di spegnere l’allarme, di fare in modo che la terapia di esposizione sia efficace per il maggior numero di pazienti possibile. Questo è l’obiettivo del mio progetto di dottorato.

La paura studiata in laboratorio

In laboratorio, la paura viene studiata attraverso una tecnica chiamata “fear conditioning”, una forma di condizionamento pavloviano. Gli animali – i topi, in questo caso (purtroppo la sperimentazione animale è ancora insostituibile nello studio dei meccanismi neurobiologici delle emozioni) – vengono esposti contemporaneamente a uno stimolo pauroso (tipicamente una scossa improvvisa) e ad uno neutrale (come un certo contesto, una certa gabbia). La procedura crea una nuova associazione mentale tra la paura e lo stimolo inizialmente neutrale. In altre parole, gli animali iniziano a percepire paura in risposta al contesto, in assenza della scossa o di altri stimoli paurosi. Se però gli animali vengono esposti ripetutamente al contesto, sempre in assenza di stimoli paurosi, si osserva una graduale diminuzione della paura, che è il risultato del processo di “estinzione” della paura. A dispetto del nome, l’estinzione non consiste nell’eliminazione della associazione iniziale tra contesto e paura ma nella formazione di una nuova associazione. L’associazione iniziale e quella risultante dall’estinzione sono rappresentate nel cervello sottoforma di due distinti ricordi, un “ricordo della paura” e un “ricordo dell’estinzione” che entrano in competizione tra di loro. Quando l’animale viene esposto al contesto, i due ricordi competono per attivarsi e per inibirsi reciprocamente, in una “battaglia” in cui il ricordo “vincitore” stabilisce l’emozione mostrata dall’animale: paura o no.

La terapia di esposizione si basa proprio sui processi di estinzione della paura, mettendo in moto questa “battaglia” nel cervello, ed in particolare nell’amigdala, l’area del cervello maggiormente implicata nel processamento della paura.

I risultati dello studio

In laboratorio abbiamo osservato che non tutti i topi riducono i loro livelli di paura dopo essere stati “allenati” per l’estinzione, proprio come non tutti i pazienti beneficiano della terapia di esposizione. Abbiamo dunque studiato i meccanismi neurobiologici che controllano la formazione dei ricordi di estinzione, e che li consolidano e rafforzano, rendendoli in grado di vincere la competizione con i ricordi della paura. Questi meccanismi, i processi di “plasticità sinaptica”, sono alla base dell’apprendimento e della memoria e richiedono modifiche ai recettori sinaptici – le “antenne” che i neuroni usano per captare e intrepretare i messaggi provenienti da altri neuroni – così come modifiche dell’efficienza con cui gruppi di neuroni “parlano” tra loro, con alcuni collegamenti che si rafforzano e altri che si indeboliscono. Nei topi in cui il processo di estinzione non funziona, abbiamo scoperto deficit in questi processi di plasticità sinaptica nell’amigdala: il loro cervello rimane “bloccato” in uno stato in cui il ricordo della paura è prevalente e il ricordo dell’estinzione non si forma e rafforza adeguatamente, perdendo la competizione. Ci siamo chiesti cosa potesse causare queste differenze nella plasticità sinaptica, concentrandoci sulle neurotrofine e i loro recettori – proteine note per innescare e controllare proprio questi processi – e in particolare su neurotrofina-3 (NT3) e il suo recettore TrkC. E così che abbiamo scoperto che, dopo “l’allenamento” per l’estinzione, nel momento in cui si dovrebbero innescare i meccanismi di plasticità necessari al consolidamento dell’estinzione, TrkC si attiva solo nell’amigdala dei topi in cui il processo di estinzione funziona correttamente ma non negli altri.  Abbiamo quindi attivato artificialmente TrkC nelle amigdale dei topi in cui l’estinzione non era efficace e abbiamo osservato risultati sorprendenti: una singola somministrazione – al momento giusto – di neurotrofina-3 è in grado di attivare TrkC e ripristinare il corretto funzionamento dei meccanismi di plasticità sinaptica nell’amigdala, causando una diminuzione drastica dei livelli di paura.

L’attivazione di TrkC sblocca i processi necessari al consolidamento del ricordo dell’estinzione, rafforzandolo al punto da poter vincere la competizione con il ricordo della paura. Eccolo, l’interruttore che consente di spegnere l’allarme rotto.

Siamo ancora lontani dallo sviluppo di una terapia farmacologica che si fondi su queste scoperte, ma stiamo iniziando a lavorarci con un’idea chiara: i farmaci e la psicoterapia devono essere parti della soluzione. La terapia di esposizione mette in moto i processi neurobiologici che innescano la “battaglia” tra i ricordi della paura e quelli dell’estinzione, farmaci in grado di regolare l’attivazione di TrkC e i processi di plasticità sinaptica potrebbero essere decisivi per fare pendere le sorti dello “scontro” a favore dell’estinzione.

Lo studio, pubblicato sulla rivista Molecular Psychiatry, si trova qui.

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