Nella fibrosi cistica infatti, la proteina CFTR, che è un trasportatore di cloro e bicarbonato, non riesce ad arrivare sulla superficie delle cellule dove dovrebbe fare il suo dovere, e anche se ci arriva il più delle volte non funziona bene.

Come quasi tutte le malattie genetiche, la fibrosi cistica non è causata sempre dalla stessa mutazione, ma ne sono state individuate circa 2000 che portano alla patologia, anche se con gravità diverse [2]. Dopotutto, per fare le cose bene c’è un modo solo, ma per farle male l’unico limite è l’immaginazione.
Tra tutte queste mutazioni ce n’è una che si chiama F508del, che vuol dire che l’amminoacido Fenilalanina in posizione 508 è stato DELeto. Per quanto si tratti di una modifica apparentemente insulsa (la proteina, infatti, è composta da più di 1400 aminoacidi) ha conseguenze devastanti: la catena di aminoacidi non riesce infatti a ripiegarsi correttamente, venendo riconosciuta come errata dalla cellula ed eliminata; la poca proteina che riesce a sfuggire all’eliminazione e ad arrivare sulla membrana cellulare per svolgere il suo lavoro non è comunque in grado di aprirsi correttamente, e quindi non funziona.

E’ esattamente su queste due problematiche che agisce kaftrio: tezacaftor e elexacaftor sono dei correttori che fanno in modo che la proteina non venga degradata e arrivi sulla superficie cellulare, mentre ivacaftor è un potenziatore, che fa in modo che CFTR funzioni meglio, ovvero che una volta apertosi il canale rimanga aperto per più tempo e “compensi” per la minore quantità.
Tezacaftor è un correttore di Tipo 1 che favorisce l’inizio del corretto ripiegamento della proteina, mentre elexacaftor è di Tipo 3, e stabilizza la proteina nella sua conformazione finale. Insieme si dice che hanno un’azione sinergica, ovvero che il loro effetto combinato è superiore alla somma dei singoli effetti [3].

Ora, la questione interessante quel è?

Che il farmaco era stato originariamente approvato solo per la fibrosi cistica causata dalla mutazione F508del, ovvero la mutazione che la causa nel 70% dei pazienti, ma a febbraio 2025 l’EMA ha deciso di estendere l’indicazione anche a tutte le altre mutazioni “non di classe I”, ovvero quasi tutte quelle che restano [4].

L’estensione dell’indicazione [5] si è basata quasi esclusivamente su dati di studi in laboratorio, per due motivi:

• le altre mutazioni che causano la fibrosi cistica sono rare. Mutazioni rare di una malattia rara. Sarebbe impossibile fare uno studio clinico per ogni mutazione perché semplicemente non ci sarebbero abbastanza pazienti;
• I modelli cellulari usati erano ultra conosciuti, e tutte le ricerche hanno dimostrato che la correlazione tra dati di laboratorio e risultati clinici (in questo caso) era pressoché perfetta.

Ma in Italia? Non è così diretto.
Quando EMA approva o modifica l’indicazione di un farmaco ogni stato membro dell’Unione Europea deve, attraverso la propria agenzia del farmaco, ratificare la decisione.
Circa 1 paziente su 4 sta quindi attendendo da mesi che AIFA approvi la nuova indicazione, che gli permetterebbe di avere una qualità e una speranza di vita decisamente migliori [6].

1. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/kaftrio
2. https://www.malattierare.eu/pages/rivista/La-fibrosi-cistica-idA15#:~:text=Ad%20oggi%20sono%20state%20individuate,del%20gene%20CFTR%20(7).
3. https://europepmc.org/article/MED/39996840#sec6-cimb-47-00119
4. https://www.ema.europa.eu/en/documents/smop/chmp-post-authorisation-summary-positive-opinion-kaftrio-ws-2551_en.pdf
5. https://www.ema.europa.eu/en/documents/variation-report/kaftrio-h-c-005269-ws-2551-epar-assessment-report-variation_en.pdf
6. https://www.fibrosicistica.it/estensione-kaftrio-in-combinazione-con-kalydeco-esame-nella-prossima-cse-aifa/

The post Un “nuovo” farmaco per la fibrosi cistica appeared first on Biologi per la Scienza.